Amyotrophische Lateralsklerose (ALS, Charcot-Krankheit, Motoneuronerkrankung, MND) ist eine letal verlaufende Krankheit des motorischen Nervensystems, die durch eine progressive Degeneration des 1. Und 2. Motoneurons der Cortex, des Gehirnstamms und des Rückenmarks charakterisiert ist. ALS hat eine Prävalenz von 4-8:100,000 ¹⁾. Die Krankheit manifestiert sich mit asymmetrischer Parese der Arme, Beine oder Hände oder mit  Sprech- und Schluckstörungen. Die mittlere Krankheitsdauer beträgt 25 Monate, wobei Extremwerte von 6 Monaten und 20 Jahren möglich sind. Im Krankheitsverlauf kommt es zu weiteren Muskelatrophien die auf Grund von Ateminsuffizienz oder Aspirationspneumonie zum Tod führen. In ca. 90% der ALS Fälle gibt es keinen familiären Hintergrund (nicht vererbte oder sporadische ALS). Das mittlere Erkrankungsalter bei der nicht erblichen Form der ALS beträgt 56 Jahren.  

Ca. 10% der ALS Fälle sind erblich bedingt (familial ALS, FALS) ²⁾. Diese Form der ALS hat ein mittleres Erkrankungsalter von 46 Jahren. Es werden 14 Typen der familiären ALS unterschieden auf der Basis des Erbgangs (dominant, rezessiv, X-gebunden), des beteiligten Gens oder Genorts,  der Progression der Krankheit und dem Alter in dem die ersten Symptome auftreten. Zehn FALS Typen werden   autosomal dominant vererbt:  ALS1, ALS3, ALS4, ALS6, ALS7, ALS8, ALS9, ALS10, ALS/FTD 9q21-q22, ALS/FTD 17q.  Drei FALS Typen werden autosomal rezessiv vererbt: ALS2, ALS5, SPG20. Eine  X-chromosomale FALS Form ist beschrieben.  

Mit 20% stellt ALS1 die größte Gruppe der familiären ALS Formen dar. Die übrigen 13 FALS Typen vertreten weniger als 4%. ALS1 wird durch Mutationen im Cu/Zn Superoxid Dismutase 1 Gen (SOD1) verursacht. Einige der Mutationen zeigen eine Korrelation  mit dem Erkrankungsalter (I113T vs. G93R), der Dauer des Krankheitsverlaufes (A4V vs. G37R, G41D, H46R, G93C, E100K), oder der klinischen Manifestation (A4V, V148G, V148I). Eine Aussage über die phänotypische Auswirkung bestimmter SOD1 Mutationen ist jedoch durch die noch geringen Fallzahlen beschränkt. Die ALS Diagnose erfordert eine umfangreiche klinisch-neurologische Untersuchung³⁾, die genetische Untersuchung des SOD1 Gens kann die klinische Diagnose unterstützen.  

Das SOD1 Gen liegt verteilt über 5 Exone auf 1.6 kB des Chromosoms 21q22.11. Die vom Gen kodierte zytoplasmatische Superoxid Dismutase 1 besteht aus zwei gleichen Untereinheiten mit 154 Aminosäuren. Ihre Funktion ist die katalytische Umwandlung von Superoxid Radikalen in molekularen Sauerstoff und Wasserstoffperoxid. Mutationen im SOD1 Gen üben ihre pathogene Wirkung eher über eine erhöhte Toxizität durch die veränderte Konformation des Proteins aus, als durch einen Funktionsverlust ⁴⁾. Mehr als 140 SOD1 Mutationen, verteilt über die ganze Länge der kodierenden Sequenz, sind bislang beschrieben ⁵⁾.  

Über die PCR-Amplifikation und Sequenzierung aller 5 kodierenden Exone und den flankierenden Intronsequenzen wird das SOD1 Gen auf Mutationen untersucht.

¹⁾ Traynor et al. (1999) Neurology 52:504-509
²⁾ Siddique and Deng (1996) Hum. Molec. Genet. 5:1465-1470
³⁾ Brooks et al. (2000) Amyotroph. Lateral Scler. Other Motor Neuron. Disord. 1: 293-299
⁴⁾ Banci et al. (2008) PloS One Feb 27; 3(2):e1677
⁵⁾ www.alsod.iop.kcl.ac.uk