Die Krankheit wird autosomal dominant vererbt. Im Jahr 1996 wurden Mutationen in dem Transmembran-Rezeptorprotein Notch3 als Ursache für CADASIL erkannt¹⁾. Das Gen für Notch3 kodiert ein 2321 Aminosäuren großes Protein und liegt auf 33 Exonen mit einer größe von mehr als 45.5 kB des Chromosoms 19q13.1 verteilt. Die meisten pathogenen Mutationen, die oft mit der Entstehung oder dem Verlust eines Cysteins einhergehen, wurden bislang in den 34 epidermalen Wachstumsfaktor (EGF)-ähnlichen Wiederholungen in der extrazellulären Domäne des Notch3 Proteins detektiert. Mutationen in nur zwei Exonen des Notch3 Gens (Exon 3 und 4) decken 70% der CADASIL-Fälle ab ^2,3,4).

Das Screening des Notch3 Gens auf Mutationen liefert eine Bestätigung der Diagnose von CADASIL und ermöglicht das Aufspüren von klinisch unauffälligen Trägern von mutierten Allelen unter Verwandten von CADASIL-Patienten.

Bei Verdacht auf CADASIL, werden zunächst die Exone 3 und 4 des Notch3 Gens aus der genomischen DNA des Patienten amplifiziert und sequenziert. Bei Ausschluss von Mutationen in den Exonen 3 und 4 kann eine Analyse von weiteren proteinkodierenden Exonen erfolgen (z.B. 2, 5, 6, 8, 11, 18, 19) ^3,4). Die Reihenfolge der weiteren Untersuchungen ist von der ethnisch bedingten Frequenz der Mutationen abhängig. Ausschluss oder Bestätigung von Mutationen in den Exonen 3 und 4 und flankierenden Intronsequenzen liegen in der Regel innerhalb von 2 Tagen nach Eingang des Untersuchungsmaterials vor.

¹⁾ Joutel, A. et al. (1996) Nature 383:707-710. Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia
²⁾ Joutel, A. (2000) Ann. Neurol. 47:388-39. De novo mutation in the Notch3 gene causing CADASIL.
³⁾Joutel, A. et al.(1997) Lancet 350:1511-1515. Strong clustering and stereotyped nature of Notch3 mutations in CADASIL patients.
⁴⁾ Peters, N. et al. (2005) Arch. Neurol. 62:1091-1094. Spectrum of Mutations in Biopsy-Proven CADASIL.