Pulmonary Surfactant Metabolism Dysfunction: Kongenitale Alveolarproteinose - Atemnotsyndrom - Interstitielle Lungenkrankheit – Pulmonale Fibrose

Mutationsscreening von Surfactant assozierten Genen ermöglicht eine frühe, nicht-invasive Diagnose und Differenzierung von verschiedenen, ernsten Lungenkrankheiten bei Neugeborenen und Kindern wie die kongenitale Alveolarproteinose CAP, das Atemnotsyndrom RDS und die familiäre interstitielle Lungenerkrankung ILS.

In den letzten zwei Dekaden sind Mutationen in Surfactant assoziierten Genen als Ursache für Fehlfunktionen im Surfactantmetabolismus beschrieben worden ^1-5). Abhängig von den klinischen Symptomen, ethnischer Herkunft und Alter können diese Gene auf Mutationen untersucht werden um die klinische Diagnose zu bestätigen oder auszuschliessen. Der Nachweis von Mutationen in Surfactant-assoziierten Genen ermöglicht das pränatale Screening und die genetische Beratung der Familien.

SMDP1: Surfactantprotein B Defizienz  OMIM 265120

Bei SP-B Defizienz entwickeln reife Neugeborene eine terminal verlaufende Ateminsuffizienz und eine Alveolarproteinose. Patienten können unter Beatmung 1 bis 2 Monate überleben und reagieren nicht oder nur vorübergehend auf externe Surfactantgaben.

Betroffene Kinder sind homozygot oder compound heterozygot für Mutationen im SFTPB Gen auf Chromosom 2p12-P11.2 die zum Fehlen von reifen SP-B und inkomplett prozessierten Pro-SP-C in der Lunge führen ⁴. SP-B Defizienz hat eine Inzidenz von 1 zu einer Million Lebendgeburten ⁶. Die häufigste Mutation ist die 121ins2 Mutation im Exon 4 ¹.

Der Polymorphismus Ile¹³¹Thr im Exon 4 gilt als Risikofaktor für die idiopathische pulmonale Fibrose ⁷ und, assoziiert mit dem SP-A-2 Allel 6A² und SP-A1 Allel 1A⁰, als Risikofaktor für neonatales RDS ⁸. Deletionsvarianten im Intron 4 wurden assoziiert mit  dem Risiko von bronchopulmonaler Dysplasie (BPD) bei Frühgeborenen ⁹.

SFTPB hat 10 proteinkodierende Exone. Bei Verdacht auf SP-B Defizienz werden die am häufigsten betroffenen Exone des Gens aus der genomischen DNA des Patienten amplifiziert und sequenziert. Ausschluss oder Bestätigung von Mutationen in diesen Exonen liegt in der Regel innerhalb von 48 Stunden nach Eingang des Probenmaterials vor. Die übrigen Exone des SP-B Gens und die regulatorische Region vor dem Gen so wie die Intronvarianten im Intron 4 können ebenfalls untersucht werden.

SMDP2: Surfactantprotein SP-C Defizienz OMIM 610913

SP-C-assoziierte Lungenkrankheiten nehmen einen variablen klinischen Verlauf und haben ein unterschiedliches Ausbruchsalter: Von akuter Präsentation bei der Geburt bis zur Entwicklung einer chronisch verlaufenden Lungenkrankheit bei Jugendlichen und Erwachsenen. Patienten entwickeln eine progressiv verlaufende Ateminsuffizienz, eine interstitielle Lungenkrankheit, Alveolarproteinose, interstitielle Pneumonitis oder pulmonale Fibrose ^{3, 10, 11)}.

SP-C-assoziierte Krankheiten werden autosomal dominant vererbt. 55% der Mutationen sind sporadische de novo Mutationen⁴. Patienten sind heterozygot für Mutationen im SFTPC  Gen auf Chromosom 8p21. Die Mutationen führen zu einem falsch prozessierten Pro-SP-C und zum Fehlen vom reifen SP-C in der Lunge. Die häufigste SP-C Mutation ist Ile⁷³Thr im Exon 3. Polymorphismen im Exon 4 und 5 wurden mit dem Risiko für RDS bei Frühgeborenen assoziiert¹².

Bei Verdacht auf SP-C Defizienz oder Fehlfunktion bieten wir das Mutationsscreening von den 5 proteinkodierenden Exonen und der regulatorischen Region des SFTPC Gens an.

SMDP3: ABCA3 Defizienz   OMIM 610921

Mutationen im ATP-binding cassette transporter A3 Gen ABCA3 auf Chromosom 16p13.3 können entweder zu einer progressiven und terminalen Ateminsuffizienz beim Neugeborenen führen oder zu einer chronischen Ateminsuffizienz bei Kindern und Erwachsenen ^{2, 13, 14}. Mutationen die zu einem Verlust der ABCA3 Funktion führen wurden in Fällen von terminal verlaufender neonataler Ateminsuffizienz gefunden die nicht mit Mutationen im SP-B- oder SP-C Gen erklärt werden konnten ². Die klinischen Symptome sind denen der SP-B defizienten Patienten ähnlich. Kleine, dichte Lamellarkörper sind charakteristisch für ABCA3 Defizienz ^{13, 15}. ABCA3 defiziente Patienten versterben in der Regel in den ersten 3 Monaten nach der Geburt.

Einige Patienten überleben die neonatale Phase und entwickeln eine chronische Ateminsuffizienz im Kleinkindalter. Bei diesen Patienten wurden ABCA3 Mutationen gefunden die die Funktion des Proteins beeinträchtigen, jedoch nicht vollständig unterbinden. Diese Patienten können mit aber auch ohne Lungentransplantation überleben¹⁵.

ABCA3 Mutationen werden autosomal rezessiv vererbt. Patienten sind homozygot oder compound heterozygot für Mutationen die zu ABCA3 Defizienz oder zu Störungen im Surfactant Phospholipid Transport und Surfactant Homeostase in der Lunge führen ¹⁶.

Die häufigste Mutation bei älteren Kindern mit chronischer interstitieller Lungenkrankheit  ist die Glu²⁹²Val Mutation im Exon 9 ^{14, 17}. Diese Mutation wird auch mit dem Risiko auf RDS beim Neugeborenen assoziiert¹⁸.

Das ABCA3 Gen hat 30 proteinkodierende Exone. Das Mutationsscreening erfolgt in mehreren Schritten.  Bei neonataler Ateminsuffizienz: Exon 5, 14, 21, 23, 24, 30, 31, gefolgt von den verbleibenden 23 Exonen in drei Schritten.